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Regulierungsredakteur
Veröffentlicht vom Regulatory Affairs Team von PharmaKnowl, Büro in Riad.
Biosimilars (BS) bieten kostengünstige Alternativen zu Biologika bei vergleichbarer Wirksamkeit und Sicherheit. Die saudische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde ( SFDA ) hat einen regulatorischen Rahmen für die Registrierung von Biosimilars geschaffen, der die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität des zugelassenen Produkts gewährleistet. Angesichts des wachsenden Marktes wird erwartet, dass Biosimilars einen wesentlichen Beitrag zur wertorientierten Gesundheitsversorgung in der Region leisten werden.
In diesem Beitrag konzentrieren wir uns auf die Qualitätsüberlegungen für Biosimilars. Informationen zu anderen Arzneimitteltypen finden Sie in unseren Artikeln zur Arzneimittelregistrierung .
Inhaltsverzeichnis
Regulatorische Landschaft
Aufgrund der Komplexität biologischer Moleküle unterliegt die Zulassung von Biosimilars strengen Vorschriften. Aufsichtsbehörden wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verlangen von Herstellern den Nachweis der Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt (RP) durch umfangreiche Studien zu Struktur, biologischer Aktivität, Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität.
Der Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCI Act) der FDA aus dem Jahr 2009 führte ein verkürztes Zulassungsverfahren für Biosimilars ein, das eine Zulassung auf der Grundlage nachgewiesener Ähnlichkeiten anstelle vollständiger klinischer Studien ermöglichte. Ebenso legten die 2003 von der EMA festgelegten Biosimilar-Richtlinien strenge Vergleichsstandards fest, um gleichwertige Qualität und Leistung sicherzustellen.
Die SFDA verfolgt einen global ausgerichteten Ansatz und kombiniert regulatorisches Vertrauen mit unabhängiger wissenschaftlicher Bewertung, um bei der Zulassung von Biosimilars hohe Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards einzuhalten.
Biosimilars-Registrierung bei SFDA
Die SFDA hat einen umfassenden Regulierungsrahmen geschaffen, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität von Biosimilar-Produkten zu gewährleisten, die ins Königreich Saudi-Arabien gelangen.
Eine zentrale Anforderung ist die Vergleichbarkeitsprüfung . Dabei müssen Hersteller die Gleichwertigkeit des BS mit dem RP durch Struktur- und Funktionsanalysen nachweisen. Die Behörde legt Qualitäts-/CMC-Anforderungen für die Erlangung der Marktzulassung (MA) fest und stellt sicher, dass Hersteller vollständige Daten sowohl für Wirkstoffe (DS) als auch für Arzneimittel (DP) einreichen.
Darüber hinaus ist die Comparative Quality Exercise (CQE) als Teil der Einreichung des elektronischen gemeinsamen technischen Dokuments (eCTD) erforderlich, wobei unterstützende Daten in Modul 2 (Qualitätsgesamtzusammenfassung) und Modul 3 (Qualitäts-/CMC-Dossier) des Antrags auf Marktzulassung (MAA) enthalten sein müssen.
Wichtige Überlegungen zu Entwicklung und Herstellung
Die SFDA beschreibt die Entwicklung von Biosimilars und verlangt Dokumentation in zwei Schlüsselbereichen:
I. Molekulare Eigenschaften und Qualitätsmerkmale (QA)
Die molekularen Eigenschaften und die Qualitätssicherung des Zielproduktprofils sollten mit denen des RP vergleichbar sein. Das Qualitätszielproduktprofil (QTPP) sollte auf einer umfassenden Charakterisierung des RP basieren und die Entwicklung von Biosimilars steuern.
II. Fertigungskonsistenz und Leistung
Jede BS folgt ihrer eigenen kontrollierten Entwicklung und hält sich dabei an bewährte Verfahren und Vorschriften.
- Die Herstellung des BS sollte nach dem neuesten Stand der Technik erfolgen, um die Kontrolle über die Produkteigenschaften zu gewährleisten. Lesen Sie: GMP-Anforderungen
- Die Wirkstoffzusammensetzung, prozessbedingte Verunreinigungen und molekulare Varianten müssen genau überwacht und kontrolliert werden.
- Bei der Auswahl des Expressionssystems sollten Variabilität und unerwünschte Eigenschaften wie atypische Glykosylierungsmuster oder Verunreinigungsprofile minimiert werden.
- Bei der Formulierung sollten Stabilität, Verträglichkeit, Integrität und Aktivität des Wirkstoffs im Mittelpunkt stehen. Abweichungen vom RP müssen begründet werden.
- Die Stabilität muss den Stabilitätsanforderungen entsprechen und Aussagen hinsichtlich Stabilität und Kompatibilität sollten durch Daten gestützt und nicht aus dem RP abgeleitet werden.
- Für alle Änderungen in der Herstellung sind Vergleichbarkeitsbewertungen gemäß den ICH Q5E-Richtlinien erforderlich. Entwicklungsbedingte Prozessänderungen müssen getrennt von Biosimilaritätsbewertungen dokumentiert werden.
Biosimilars haben unabhängige Lebenszyklen und erfordern eine gründliche Dokumentation aller Änderungen während der Entwicklung und Herstellung.
Qualitätsaspekte der Vergleichbarkeitsübung
Für die Einreichung eines Zulassungsantrags müssen die Qualitätsmerkmale von Biosimilars mithilfe hochsensibler Analysetools bewertet werden. Die Vergleichbarkeit erfolgt nach einem dreistufigen Ansatz:
- Vergleichende Qualitätsübung (CQE)
- Vergleichende (direkte) präklinische In-vivo-Studie
- Vergleichende klinische Daten
Das CQE ermittelt den Bedarf an zusätzlichen, von SFDA geforderten präklinischen und klinischen Studien und stellt sicher, dass etwaige geringfügige Unterschiede die klinischen Ergebnisse nicht beeinträchtigen, um die therapeutische Gleichwertigkeit des Biosimilars mit dem RP aufrechtzuerhalten.
Vergleichende Qualitätsübung für Biosimilars (CQE)
Die CQE ermittelt und demonstriert molekulare Biosimilarität durch eine sorgfältige Bewertung der Qualitätsmerkmale (QAs), wobei der Schwerpunkt auf den kritischen Qualitätsmerkmalen (CQAs) von BS und RP liegt. Sie nutzt sensitive und orthogonale Analysemethoden zum Vergleich struktureller Eigenschaften – primärer, sekundärer, tertiärer und höherwertiger Strukturen – sowie In-vitro-Bioassays zur Bewertung funktioneller Eigenschaften.
Die Auswahl und Anzahl der RP- und BS-Chargen muss anhand der Qualitätssicherungskritikalität, der Leistungsfähigkeit der Analysemethode, der Variabilität des Produktionsprozesses und der Akzeptanzkriterien (visuell, qualitativ, quantitativ, statistisch) begründet werden. Angesichts der natürlichen Variabilität bei der RP- und BS-Herstellung kann eine größere Chargengröße erforderlich sein, um eine zuverlässige Bewertung der Chargenvariabilität zu gewährleisten und die Biosimilarität mit hoher Sicherheit zu bestätigen.
Analytische Überlegungen für CQE
Physikalisch-chemische Eigenschaften
Dies umfasst eine detaillierte physikochemischen Analyse der Strukturidentifikation produktbezogener Substanzen und Verunreinigungen. Mithilfe sensitiver Analysemethoden werden physikalische Eigenschaften, Primärsequenz und übergeordnete Strukturen erfasst. Die Primärsequenz des BS muss mit der RP übereinstimmen, wobei geringfügige Sequenzabweichungen durch Biosyntheseprozesse entstehen können. Strukturelle Heterogenität, wie posttranslationale Modifikationen und Disulfidbindungsfehlpaarungen, muss identifiziert, quantifiziert und kontrolliert werden. Hersteller müssen die potenziellen Auswirkungen dieser Abweichungen auf die Funktion und die klinischen Ergebnisse des Biosimilars bewerten, um Konsistenz und therapeutische Gleichwertigkeit mit der RP sicherzustellen.
Biologische Aktivität
Die Bewertung biologischer Eigenschaften ist entscheidend für die Erstellung eines vollständigen Charakterisierungsprofils von BS und RP. Verschiedene ergänzende Bioassays sollten eingesetzt werden, um alle relevanten Wirkmechanismen (MoAs) zu vergleichen und die Übereinstimmung mit der klinischen Aktivität des RP sicherzustellen.
Es sollten mehrere Testformate in Betracht gezogen werden, wobei orthogonale Ansätze genutzt werden sollten, um Validierungsbeschränkungen zu umgehen und eine umfassende und zuverlässige Bewertung der biologischen Aktivität des Biosimilars sicherzustellen.
Immunchemische Eigenschaften
Bei monoklonalen Antikörpern und verwandten Substanzen (z. B. Fusionsproteinen) müssen die immunologischen Funktionen von BS und RP umfassend verglichen werden, einschließlich Spezifität, Affinität und Bindungsaktivität zum Ziel. Die Fc-Bindung an Rezeptoren (FcγR, C1q, FcRn) sollte ebenfalls bewertet werden, sofern dies nicht gerechtfertigt ist.
Bindungsassays (z. B. Oberflächenplasmonenresonanz, Biolayer-Interferometrie) und Effektorfunktionsbewertungen (ADCC, ADCP, CDC) sollten mit validierten Methoden durchgeführt werden. Ein öffentlicher Referenzstandard sollte zur Kalibrierung eines internen Potenzreferenzstandards aus dem BS-Produktionsprozess verwendet werden.
Reinheit und Stabilität
BS und RP müssen hinsichtlich Reinheits- und Verunreinigungsprofilen qualitativ und quantitativ verglichen werden. Dazu werden fortschrittliche Analysetechniken eingesetzt.
- Produktbezogene Verunreinigungen wie Sequenzvarianten, PTMs, Oxidation, Deamidierung, Aggregation und Fragmentierung sollten mit orthogonalen Methoden untersucht werden, um Abbauprodukte zu identifizieren. Forcierte Abbaustudien helfen festzustellen, ob Unterschiede auf Variationen im Chargenalter zurückzuführen sind.
- Prozessbedingte Verunreinigungen wie HCPs, HC-DNA und Zellkulturrückstände können aufgrund unterschiedlicher Herstellungsverfahren variieren.
- Die Stabilitätsdaten von DS und DP müssen den Anforderungen SFDA entsprechen und Versand, Handhabung, Langzeitlagerung und Haltbarkeitsdauer berücksichtigen. Zusätzlich müssen beschleunigte und Stressstudien (z. B. Temperatur, Licht, Feuchtigkeit, Bewegung) durchgeführt werden, um Abbauprofile zu erstellen.
So unterstützen wir die Biosimilar-Registrierung bei SFDA
Pharmaknowl bietet Dienstleistungen zur regulatorischen Registrierung von Biosimilars an und unterstützt Zulassungsinhaber (MAH) mit Compliance-Beratung, Dossiererstellung und Antragstellung in Saudi-Arabien. Unser Expertenteam sorgt für einen reibungslosen Zulassungsprozess und ermöglicht Unternehmen, die Biosimilar-Anforderungen der SFDA effizient zu erfüllen.
Kontaktieren Sie uns , um die Zulassung Ihres Biosimilars zu beschleunigen.
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