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Editor de reglamentación
Publicado por el equipo de asuntos regulatorios de PharmaKnowl, oficina de Riad.
Los biosimilares (BS) ofrecen alternativas rentables a los productos biológicos, manteniendo una eficacia y seguridad similares. La Autoridad Saudí de Alimentos y Medicamentos ( SFDA ) ha establecido un marco regulatorio para el registro de biosimilares, garantizando la seguridad, eficacia y calidad del producto aprobado. Con un mercado en crecimiento, se espera que los biosimilares contribuyan significativamente a los avances en la atención médica basada en el valor en la región.
En esta publicación, nos centramos en las consideraciones de calidad para los biosimilares; para otros tipos de medicamentos, puede consultar nuestros artículos sobre registro de medicamentos.
Tabla de contenido
Panorama regulatorio
Debido a la complejidad de las moléculas biológicas, la aprobación de biosimilares está estrictamente regulada. Agencias reguladoras como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exigen a los fabricantes que demuestren la comparabilidad con el producto de referencia (PR) mediante estudios exhaustivos sobre estructura, actividad biológica, eficacia, seguridad e inmunogenicidad.
La Ley de Competencia e Innovación en Precios de Productos Biológicos (BPCI Act) de la FDA de 2009 estableció un procedimiento abreviado para la aprobación de biosimilares, que permite su aprobación basándose en la similitud demostrada, en lugar de ensayos clínicos completos. De igual manera, las directrices de la EMA sobre biosimilares, establecidas en 2003, establecen estrictos estándares de comparabilidad para garantizar una calidad y un rendimiento equivalentes.
La SFDA sigue un enfoque alineado a nivel mundial, que combina la confianza regulatoria con la evaluación científica independiente para mantener altos estándares de seguridad y eficacia en las aprobaciones de biosimilares.
Registro de biosimilares en SFDA
La SFDA ha establecido un marco regulatorio integral para garantizar la seguridad, eficacia y calidad de los productos biosimilares que ingresan a Arabia Saudita.
Un requisito clave es la evaluación de comparabilidad , en la que los fabricantes deben demostrar la equivalencia de la sustancia activa con la sustancia activa mediante análisis estructurales y funcionales. La autoridad define los requisitos de calidad/CMC para obtener la autorización de comercialización (AC) y garantizar que los fabricantes presenten datos completos tanto para las sustancias farmacológicas (SFA) como para los productos farmacéuticos (PF).
Además, se requiere el Ejercicio Comparativo de Calidad (CQE) como parte de la presentación del documento técnico común electrónico (eCTD), con datos de respaldo incluidos en el Módulo 2 (Resumen General de Calidad) y el Módulo 3 (Expediente de Calidad/CMC) de la solicitud de autorización de comercialización (MAA).
Consideraciones clave para el desarrollo y la fabricación
La SFDA describe el desarrollo de biosimilares y requiere documentación en dos áreas clave:
I. Características moleculares y atributos de calidad (QA)
Las características moleculares y el control de calidad del perfil del producto objetivo deben ser comparables con los del PR. El perfil de calidad del producto objetivo (QTPP) debe basarse en una caracterización exhaustiva del PR, lo que orientará el desarrollo de biosimilares.
II. Consistencia y rendimiento de la fabricación
Cada BS sigue su propio desarrollo controlado al tiempo que se adhiere a las mejores prácticas y regulaciones.
- El BS debe fabricarse mediante procesos de vanguardia, garantizando el control de las características del producto. Leer: Requisitos de BPM
- Es necesario supervisar y gestionar de cerca la composición de la sustancia activa, las impurezas relacionadas con el proceso y las variantes moleculares.
- La selección del sistema de expresión debe minimizar la variabilidad y los atributos indeseables como patrones de glicosilación atípicos o perfiles de impurezas.
- Las consideraciones de formulación deben centrarse en la estabilidad, compatibilidad, integridad y actividad del principio activo. Las diferencias con el PR deben justificarse.
- La estabilidad debe cumplir con los requisitos de estabilidad y las afirmaciones sobre estabilidad y compatibilidad deben respaldarse con datos en lugar de inferirse de la RP.
- Cualquier cambio en la fabricación requiere evaluaciones de comparabilidad según las directrices ICH Q5E. Los cambios en el proceso de desarrollo deben documentarse por separado de las evaluaciones de biosimilitud.
Los biosimilares tienen ciclos de vida independientes, lo que requiere una documentación exhaustiva de todas las modificaciones durante el desarrollo y la fabricación.
Aspectos de calidad del ejercicio de comparabilidad
Para la solicitud de autorización de comercialización (MAA), los atributos de calidad del biosimilar deben evaluarse mediante herramientas analíticas de alta sensibilidad. El análisis de comparabilidad se basa en un enfoque de tres niveles:
- Ejercicio de calidad comparativa (CQE)
- Estudio preclínico in vivo comparativo (cara a cara)
- Datos clínicos comparativos
El CQE determina la necesidad de estudios preclínicos y clínicos adicionales requeridos por SFDA , asegurando que cualquier diferencia menor no afecte los resultados clínicos para mantener la equivalencia terapéutica del biosimilar con el RP.
Ejercicio de calidad comparativa de biosimilares (CQE)
El CQE establece y demuestra la biosimilitud molecular mediante la evaluación exhaustiva de los atributos de calidad (AC), con especial énfasis en los atributos críticos de calidad (AC) de la BS y la RP. Emplea métodos analíticos sensibles y ortogonales para comparar las propiedades estructurales (primarias, secundarias, terciarias y de orden superior), junto con bioensayos in vitro para evaluar los atributos funcionales.
La selección y el número de lotes de RP y BS deben justificarse en función de la criticidad del control de calidad, el rendimiento del método analítico, la variabilidad del proceso de producción y los criterios de aceptación (visuales, cualitativos, cuantitativos y estadísticos). Dada la variabilidad natural en la fabricación de RP y BS, podría requerirse un tamaño de lote mayor para garantizar una evaluación fiable de la variabilidad entre lotes y confirmar la biosimilitud con un alto grado de confianza.
Consideraciones analíticas para CQE
Propiedades fisicoquímicas
Esto incluye un análisis fisicoquímico detallado para la identificación estructural de las sustancias e impurezas relacionadas con el producto. Mediante métodos analíticos sensibles, abarca las propiedades físicas, la secuencia primaria y las estructuras de orden superior. La secuencia primaria del BS debe coincidir con la del RP, aunque pueden surgir variantes menores de la secuencia durante la biosíntesis. La heterogeneidad estructural, como las modificaciones postraduccionales y los desajustes de enlaces disulfuro, debe identificarse, cuantificarse y controlarse. Los fabricantes deben evaluar el posible impacto de estas variaciones en la función del biosimilar y los resultados clínicos para garantizar la consistencia y la equivalencia terapéutica con el RP.
Actividad biológica
La evaluación de las propiedades biológicas es crucial para establecer un perfil de caracterización completo del BS y el RP. Se deben utilizar diversos bioensayos complementarios para comparar todos los mecanismos de acción (MdA) relevantes y asegurar la coherencia con la actividad clínica del RP.
Se deben considerar múltiples formatos de ensayo, aprovechando enfoques ortogonales para abordar las limitaciones de la validación y garantizando una evaluación integral y confiable de la actividad biológica del biosimilar.
Propiedades inmunoquímicas
En el caso de los anticuerpos monoclonales y sustancias relacionadas (p. ej., proteínas de fusión), se deben comparar exhaustivamente las funciones inmunológicas entre el BS y el RP, incluyendo la especificidad, la afinidad y la actividad de unión a la diana. También se debe evaluar la unión de Fc a los receptores (FcγR, C1q, FcRn), salvo que esté justificado.
Los ensayos de unión (p. ej., resonancia de plasmón superficial, interferometría de biocapa) y las evaluaciones de la función efectora (ADCC, ADCP, CDC) deben realizarse mediante métodos validados. Se debe utilizar un estándar de referencia público para calibrar un estándar de potencia interno del proceso de producción de BS.
Pureza y estabilidad
La BS y la RP deben compararse cualitativa y cuantitativamente para determinar los perfiles de pureza e impurezas utilizando técnicas analíticas avanzadas.
- Las impurezas relacionadas con el producto, como variantes de secuencia, PTM, oxidación, desamidación, agregación y fragmentación, deben evaluarse con métodos ortogonales para identificar los degradantes. Los estudios de degradación forzada ayudan a determinar si las diferencias se deben a variaciones en la antigüedad del lote.
- Se espera que las impurezas relacionadas con el proceso, como HCP, HC-ADN y residuos de cultivos celulares, varíen debido a los diferentes procesos de fabricación.
- Los datos de estabilidad del DS y el DP deben cumplir con los requisitos SFDA , lo que respalda el envío, la manipulación, el almacenamiento a largo plazo y la vida útil. Además, se deben realizar estudios acelerados y de estrés (p. ej., temperatura, luz, humedad y agitación) para establecer los perfiles de degradación.
Cómo apoyamos el registro de biosimilares en SFDA
Pharmaknowl ofrece servicios de registro regulatorio para biosimilares, ayudando a los titulares de autorizaciones de comercialización (TAC) con la orientación sobre cumplimiento, la preparación de expedientes y la presentación de solicitudes en Arabia Saudita. Nuestro equipo de expertos garantiza un proceso regulatorio sin contratiempos, permitiendo a las empresas cumplir eficientemente con los requisitos de la SFDA para biosimilares.
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