About the Author: Mohammed Jobran

Regulierungsberater (Apotheker BSc, Biomedizinische Informatik MSc). Mit 19 Jahren Erfahrung in der Arbeit für die SFDA, multinationale Unternehmen und als professioneller Berater.

Stabilitätsstudien sind einer der entscheidenden Qualitätsparameter von pharmazeutischen Produkten. Sie legen die Haltbarkeitsdauer des Arzneimittels fest, bestimmen die richtigen Lagerbedingungen und die Kennzeichnungsanweisungen für Endverbraucher. Stabilitätsstudien für den saudischen Markt (SFDA-GCC) müssen gemäß der International Conference on Harmonisation (ICH) Q1A(R2) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführt werden. Sie sind eines der wichtigsten Compliance-Elemente für die Zulassung von Arzneimitteln in der SFDA und den GCC-Ländern.

In diesem Artikel werden die Mindestanforderungen für die Arzneimittelregistrierung bei der SFDA detailliert beschrieben. In der Arzneimittelakte fallen die Anforderungen unter die drei CTD-Abschnitte:

3.2.P.8.1 Stabilitätszusammenfassung und Schlussfolgerung (Gesamtzusammenfassung)
3.2.P.8.2 Stabilitätsprotokoll nach der Zulassung und Stabilitätsverpflichtung
3.2.P.8.3 Stabilitätsdaten

Inhaltsverzeichnis

Stabilitätszusammenfassung und Schlussfolgerung
Stabilitätsprotokoll und Stabilitätsverpflichtung nach der Zulassung
Stabilitätsdaten
Allgemeine Anmerkungen der SFDA zu Stabilitätsstudien

Stabilitätszusammenfassung und Schlussfolgerung

In der Zusammenfassung sollten die Anzahl der hergestellten und in die Stabilitätsstudie einbezogenen Chargen sowie der Zeitpunkt, zu dem die Arzneimittelanalyse unter langfristigen und beschleunigten Bedingungen durchgeführt wird, klar aufgeführt werden.

Stabilitätschargen mit Informationen zu (Lagerbedingungen, Testhäufigkeit und Testart) sollten wie in der nachstehenden Tabelle angegeben aufgeführt werden.

zB X- steht für physikalische und chemische Prüfung; M- steht für mikrobielle Prüfung

Eine Diskussion der Stabilitätsergebnisse für die zum Zeitpunkt der Einreichung untersuchten Chargen sollte erwähnt werden, sofern sich in der Gesamtkonzentration der Chargen keine signifikanten Änderungen ergeben haben.

Die Schlussfolgerung sollte klar sein: Weder während der Langzeit- noch während der beschleunigten Stabilitätsprüfungen haben sich die Parameter des Produkts signifikant geändert. Dementsprechend werden Haltbarkeitsdauer und Lagerbedingungen vorgeschlagen.

Stabilitätsprotokoll und Stabilitätsverpflichtung nach der Zulassung

Zur Bestätigung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer ist ein Stabilitätstestprotokoll erforderlich. Es sollte Informationen zu den untersuchten Stabilitätschargen, Testdetails, Lagerbedingungen und Probenahmeplänen enthalten. Die SFDA kann in folgenden Fällen Stabilitätszusagen verlangen:

Wenn die Studie die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer nicht abdeckt.
Langzeitstabilitätsstudien nach der Zulassung.
Laufende Stabilitätsstudien.

Stabilitätsdaten

Auswahl der Chargen

Es werden drei Chargen für die primäre Stabilitätsstudie benötigt. Zwei der drei Chargen sollten mindestens Pilotchargen sein (die Pilotchargengröße beträgt 10 % der geplanten Produktionsgröße). Die dritte kann eine Laborcharge sein (die Laborcharge kann kleiner als 10 % der geplanten Produktion sein, aber nicht 25 % der Pilotcharge).

Prüfhäufigkeit

Bei langfristiger Lagerung sollten die Tests im ersten Jahr alle drei Monate, im zweiten Jahr alle sechs Monate und während der gesamten vorgesehenen Haltbarkeitsdauer (z. B. 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 Monate) jährlich durchgeführt werden.

Unter beschleunigten Lagerungsbedingungen werden mindestens drei Zeitpunkte aus einer sechsmonatigen Studie empfohlen, darunter der Anfangs- und der Endzeitpunkt (z. B. 0, 3 und 6 Monate).

Stabilitätszone

Für Saudi-Arabien ist für Langzeitstabilitätstests eine Stabilität in Zone IVa erforderlich. Bei Bedarf können alternative Lagerbedingungen verwendet werden.

Bedingungen für Langzeittests:

Klimazone	Temperatur	Luftfeuchtigkeit	Mindestdauer bei Einreichung erforderlich
Zone I	21ºC ± 2ºC	45 % rF ± 5 % rF	12 Monate
Zone II	25ºC ± 2ºC	60 % rF ± 5 % rF	12 Monate
Zone III	30ºC ± 2ºC	35 % rF ± 5 % rF	12 Monate
Zone IVa*	30ºC ± 2ºC	65 % rF ± 5 % rF	12 Monate
Zone IVb	30ºC ± 2ºC	75 % rF ± 5 % rF	12 Monate
Gekühlt	5ºC ± 3ºC	Keine Feuchtigkeit	12 Monate
Gefroren	-15ºC ± 5ºC	Keine Feuchtigkeit	12 Monate

* Stabilitätszone für Saudi-Arabien

Bedingungen für beschleunigte Tests:

Klimazone	Temperatur	Luftfeuchtigkeit	Mindestdauer
Beschleunigte Umgebungs	40ºC ± 2ºC	75 % rF ± 5 % rF	6 Monate
Beschleunigt Gekühlt	25ºC ± 2ºC	60 % rF ± 5 % rF	6 Monate
Beschleunigtes Einfrieren	5ºC ± 3ºC	Keine Feuchtigkeit	6 Monate

Stabilitätsdaten sollten den für die Studie verwendeten Chargentyp (z. B. Produktions-, Pilot- oder Laborcharge), die Lagerbedingungen, das Datum des Stabilitätsnachweises und das Herstellungsdatum des Produkts umfassen. Die Daten sollten auf Stabilitätsparameter getestet werden, einschließlich physikalischer, chemischer und mikrobieller Parameter. Generell sollten bei allen Darreichungsformen Aussehen, Gehalt und Verunreinigungen überprüft werden, ebenso wie der Gehalt an Konservierungsstoffen und Antioxidantien sowie weitere Parameter, die je nach Darreichungsform bewertet werden müssen.

Stabilitätsdaten im Einsatz

Die Stabilität während der Verwendung stellt sicher, dass das bei °C/ % relativer Luftfeuchtigkeit gelagerte Produkt während der gesamten Verwendungsdauer eine akzeptable Qualität aufweist. Für flüssige sterile Mehrfachdosisprodukte, Mehrfachdosisprodukte mit schützender Außenverpackung sowie zubereitete oder verdünnte Produkte ist ein Verwendungsprogramm erforderlich.

Mindestens zwei Chargen, mindestens Pilotchargen, sollten dem Test unterzogen werden. Eine Charge sollte zu Beginn und die andere am Ende ihrer Haltbarkeitsdauer getestet werden. Wenn das Testergebnis am Ende der Haltbarkeitsdauer nicht vorliegt, sollte eine Charge am Endpunkt der eingereichten Stabilitätsstudien getestet werden (mit der Verpflichtung, die Ergebnisse am Ende der Haltbarkeitsdauer einzureichen, sobald sie verfügbar sind).

Die Stabilität während der Verwendung sollte auf die physikalischen, chemischen und mikrobiellen Eigenschaften des Produkts geprüft werden, die sich während der Lagerung ändern können. Die Prüfung sollte an der endgültigen Restmenge des Produkts im Behälter zu den Anfangs- und Zwischenzeitpunkten sowie am Ende der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer durchgeführt werden.

Allgemeine Anmerkungen der SFDA zu Stabilitätsstudien

Nichtverfügbarkeit von 03 Pilotchargen oder 02 Pilotchargen und 01 Kleinchargen mit sowohl beschleunigten als auch langfristigen Daten, die einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten abdecken.
Verpflichtungserklärungen zur Durchführung fortlaufender Stabilitätsstudien (mindestens eine Charge pro Jahr).
Verpflichtung, die ersten drei Produktionschargen während der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer Langzeitstabilitätsstudien zu unterziehen.
Stabilitätsstudien während der Anwendung sollten gemäß den GCC-Richtlinien für Stabilitätstests an mindestens zwei Chargen durchgeführt werden.

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