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由 PharmaKnowl 利雅德辦事處的監管事務團隊發佈。
生物仿制药 （BS） 为生物制剂提供了具有成本效益的替代品，同时保持了相似的疗效和安全性。沙特食品药品监督管理局 （SFDA 建立了生物仿制药注册监管框架，确保获批产品的安全性、有效性和质量。随着市场的增长，生物仿制药有望为该地区基于价值的医疗保健进步做出重大贡献。
在这篇文章中，我们重点介绍生物仿制药的质量考虑因素;对于其他类型的药物，您可以参考我们关于药物注册的文章。
目录
监管环境
由于生物分子的复杂性，生物仿制药的批准受到严格监管。美国食品药品监督管理局 （FDA） 和欧洲药品管理局 （EMA） 等监管机构要求制造商通过对结构、生物活性、功效、安全性和免疫原性的广泛研究来证明与 参考商品 （RP） 的可比性。
FDA 的 2009 年 生物制品价格竞争和创新法案 （BPCI 法案） 为 BS 建立了一个简化的途径，允许根据已证明的相似性而不是完整的临床试验进行批准。同样，EMA 于 2003 年制定 的生物仿制药指南 设定了严格的可比性标准，以确保同等的质量和性能。
SFDA 遵循全球一致的方法，将监管依赖与独立的科学评估相结合，以保持生物仿制药批准的高安全性和有效性标准。
SFDA 生物仿制药注册
SFDA 建立了一个全面的监管框架，以确保进入沙特阿拉伯的生物仿制药产品的安全性、有效性和质量。
一个关键要求是 可比性评估，制造商必须通过结构和功能分析证明 BS 与 RP 的等效性。该机构定义了获得上市许可 （MA） 并确保制造商提交原料药 （DS） 和药品 （DP） 完整数据的质量/CMC 要求。
此外，作为电子通用技术文件 （eCTD） 提交的一部分，需要比较 质量练习 （CQE）， 支持数据包含在上市许可申请 （MAA） 的模块 2（质量总体总结）和模块 3（质量/CMC 档案）中。
开发和制造关键考虑因素
SFDA 概述了生物仿制药的发展，并要求在两个关键领域进行记录：
I. 分子特性和质量属性 （QA）
目标商品概况的分子特征和 QA 应与 RP 相当。 质量目标产品概况 （QTPP） 应基于 RP 的广泛表征，指导生物仿制药的开发。
II. 制造一致性和性能
每个 BS 都遵循自己的受控开发，同时遵守最佳实践和法规。
- BS 应使用最先进的工艺制造，确保对产品特性的控制。阅读： GMP 要求
- 必须密切监测和管理活性物质组成、工艺相关杂质和分子变异。
- 表达系统的选择应尽量减少可变性和不良属性，例如非典型糖基化模式或杂质谱。
- 配方注意事项应侧重于活性物质的稳定性、相容性、完整性和活性。与 RP 的差异必须有正当理由。
- 稳定性必须遵守 稳定性要求 ，有关稳定性和兼容性的声明应有数据支持，而不是从 RP 中推断。
- 任何制造变化都需要根据 ICH Q5E 指南进行可比性评估。与开发相关的工艺变化必须与生物相似性评估分开记录。
生物仿制药具有独立的生命周期，需要在整个开发和生产过程中全面记录所有修饰。
可比性练习的质量方面
对于 MAA 提交，必须使用高度敏感的分析工具评估生物仿制药的质量属性。可比性练习遵循三层方法：
- 比较质量练习 （CQE）
- 比较（头对头）临床前体内研究
- 比较临床数据
CQE 确定了 SFDA 要求的额外临床前和临床研究的需求，确保任何微小的差异都不会影响临床结果，以维持生物仿制药与 RP 的治疗等效性。
生物仿制药比较质量练习 （CQE）
CQE 通过全面评估质量属性 （QA） 来建立和证明分子生物相似性，重点关注 BS 和 RP 的关键 质量属性 （CQA）。它采用灵敏和正交的分析方法来比较结构特性（一级、二级、三级和高阶结构），以及体外生物测定来评估功能属性。
RP 和 BS 批次的选择和数量必须根据 QA 关键性、分析方法性能、生产过程可变性和验收标准方法（视觉、定性、定量、统计）来证明其合理性。鉴于 RP 和 BS 生产的自然可变性，可能需要更大的批量大小，以确保可靠地评估批次间的可变性，并以高置信度确认生物相似性。
CQE 的分析注意事项
物化性质
这包括对产品相关物质和杂质的结构鉴定进行详细的物理化学分析。它使用灵敏的分析方法，包括物理性质、一级序列和高阶结构。BS 一级序列必须与 RP 匹配，尽管生物合成过程可能产生次要序列变体。应识别、量化和控制结构异质性，例如翻译后修饰和二硫键错配。制造商必须评估这些变异对生物仿制药功能和临床结果的潜在影响，以确保与 RP 的一致性和治疗等效性。
生物活性
评估生物学特性对于建立 BS 和 RP 的完整特征概况至关重要。应使用一系列互补的生物测定来比较所有相关作用机制 （MoA） 并确保与 RP 的临床活性保持一致。
应考虑多种检测形式，利用正交方法解决验证限制，确保对生物仿制药的生物活性进行全面可靠的评估。
免疫化学特性
对于单克隆抗体和相关物质（例如融合蛋白），必须充分比较 BS 和 RP 之间的免疫功能，包括特异性、亲和力和与靶标的结合活性。除非有正当理由，否则还应评估 Fc 与受体 （FcγR、C1q、FcRn） 的结合。
结合测定（例如，表面等离子体共振、生物膜干涉测量法）和效应器功能评估（ADCC、ADCP、CDC）应使用经过验证的方法进行。应使用公共参考标准品来校准 BS 生产过程中的内部效价参考标准品。
纯度和稳定性
必须使用先进的分析技术对 BS 和 RP 的纯度和杂质分布进行定性和定量比较。
- 应使用正交方法评估与产品相关的杂质，例如序列变体、PTM、氧化、脱酰胺、聚集和片段化，以鉴定降解物。强制降解研究有助于确定差异是否源于批次年龄变化。
- 由于制造工艺不同，与工艺相关的杂质（如 HCP、HC-DNA 和细胞培养残留物）预计会有所不同。
- DS 和 DP 的稳定性数据必须符合 SFDA 要求，并支持运输、处理、长期储存和保质期。此外，必须进行加速和应力研究（例如，温度、光线、湿度、搅拌）以确定降解曲线。
我们如何支持 SFDA 中的生物仿制药注册
Pharmaknowl 提供生物仿制药的监管注册服务，协助上市许可持有人 （MAH） 在沙特阿拉伯进行合规指导、档案准备和申请提交。我们的专家团队确保监管过程顺利进行，使公司能够有效地满足 SFDA 的生物仿制药要求。
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